Analiza Mabion, część 1

Przyszedł czas na pierwszą, debiutancką analizę na moim blogu (a przynajmniej jej pierwszą część). Pod lupę idzie Mabion, spółka którą interesuję się od dłuższego czasu, jednak jakoś nie po drodze było mi do szczegółowej analizy (niestety a może i na szczęście).

Wybaczcie mi, że tak długo... i tak dużo. 

1. Działalność

W wielkim skrócie Mabion ma za główny cel rozwijać, produkować i sprzedawać leki biopodobne do istniejących na rynku leków biotechnologicznych (tzw. leków referencyjnych), opartych o technologię przeciwciał monoklonalnych II generacji (humanizowanych). Tyle słowem wstępu.

Czym są leki biotechnologiczne, biopodobne i przeciwciała monoklonalne?

Pomocne w odpowiedzi na to pytanie są dwa wywiady udzielone przez Pana Macieja Wieczorka:

link 1

link 2

... i podręczniki do biologii :)

Tak więc leki biotechnologiczne tworzone są w oparciu o technologię przeciwciał monoklonalnych, które działają wybiórczo na komórki nowotworowe. Tzn. atakują tylko i wyłącznie chore komórki (jeden określony typ antygenu), nie naruszając zdrowych. Są naturalnie wytwarzane przez organizmy żywe, co sprawia że wywołują mniej działań niepożądanych. W skutek procesu "humanizacji" nie są rozpoznawane przez nasz system odpornościowy jako ciała obce pochodzenia zwierzęcego, co wywoływało by przeciwko nim odpowiedź immunologiczną i ograniczało skuteczność leku (taki był problem z przeciwciałami I generacji, pochodzenia mysiego). Dzięki zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych terapia przeciwnowotworowa jest mniej toksyczna i zdecydowanie bardziej skuteczna od tradycyjnych metod leczenia – opartych na chirurgii, radioterapii i lekach cytotoksycznych, które uszkadzają nie tylko komórki guza, ale również zdrowe tkanki ustroju.

Oczywiście można domyślić się, że terapie lekami biotechnologicznymi są zdecydowanie droższe (około 40-70 tys. dolarów). Jest to podyktowane zarówno skutecznością ich działania jak i wysokimi nakładami potrzebnymi na ich wytworzenie.
Tradycyjne leki dzieliliśmy na innowacyjne (leki o właściwościach których nigdy wcześniej nie było na rynku) oraz generyczne (leki odtwarzające skład chemiczny leków innowacyjnych, "podrabiające" je). W dużym uproszczeniu aby wyprodukować generyk wystarczy skopiować skład chemiczny leku referencyjnego. W lekach biopodobnych (czyli lekach podobnych do leków biotechnologicznych) nie ma tak łatwo. Klasyczne leki to określone związki chemiczne w ściśle zdefiniowanych proporcjach. Natomiast leki biotechnologiczne to skomplikowane białka wytwarzane przy pomocy inżynierii genetycznej w organizmach żywych, np. w bakteriach, drożdżach, albo w komórkach ssaków. Nawet jeśli poznamy ich strukturę nadal nie mamy technologii pozwalającej je produkować. Musimy wytworzyć ją sami, od podstaw. Do tego potrzeba znacznych środków pieniężnych jak i wykwalifikowanego kapitału ludzkiego. A to nie jedyne przeszkody. Leki generyczne są niemal identyczne jak ich odpowiedniki. Leki biopodobne.. są jedynie podobne. Tzn. poszczególne leki z tej grupy mogą różnić się między sobą czasem działania, skutecznością itd. I to niezależnie od tego, że dążyliśmy do uzyskania podobnej struktury leku! A winę za to będzie ponosił m.in. inny proces wytwarzania, warunki hodowli komórek. Dlatego technika produkcji takich leków jest zdecydowanie bardziej zaawansowana, zarazem generując większe zyski. Z drugiej strony mamy większe ryzyko porażki i potencjalne straty.

Jeśli będą chętni to opiszę sam proces powstawania przeciwciał monoklonalnych, póki co nie chce mi się :) Ale polecam zapoznać się z tym tematem bo jest na prawdę arcyciekawy. Na zachętę powiem, że do produkcji przeciwciał monoklonalnych stosuje się m.in. komórki nowotworowe.

I jeszcze tak na koniec tego optymistycznego podrozdziału - niestety wszystko to ładnie wygląda w opisie i technologii jednak terapie te nie są pozbawione wad. Główną z nich jest fakt, że w sumie nie leczą choroby tylko przedłużają życie. Generują także groźne powikłania jak np. niewydolność serca. Dlatego nie jest to niestety cudowny lek na raka.

Jak wygląda proces powstawania i rejestracji leku biopodobnego?

Według bardzo ogólnie przyjętych w branży biotechnologicznej założeń rozwój i wytworzenie

pojedynczego leku biopodobnego, który spełnia wszystkie globalne standardy, to okres około 7-9 lat i

koszt rzędu nawet kilkudziesięciu mln USD (Mabion zaczął w 2007 roku, budżet pierwszego leku to 52 mln zł + 38 mln zł na zakład produkcyjny). Tworzenie nowego leku biopodobnego jest więc procesem długotrwałym i do tego ryzykownym. W jego trakcie możemy wyróżnić następujące fazy i etapy:

Poszukiwania

1. Opracowanie technologii - rozpoznanie budowy białka leku referencyjnego i podjęcie próby opracowania własnej technologii wytwarzania go.

2. Testy podstawowe - po opracowaniu technologii i sukcesie w produkcji pierwszych cząsteczek odbywają się testy uzyskanego białka w celu sprawdzenia poprawności budowy i aktywności biologicznej, bada się czy rzeczywiście działa ono zgodnie z założeniami terapii.

3. Stabilna linia komórkowa - tworzenie linii komórkowej (hodowli komórek) w celu nabycia zdolności do produkcji przeciwciał terapeutycznych w większej skali. Wybierane są najbardziej produktywne komórki, zdolne do wytwarzania białek o pożądanych cechach.

Rozwój

4. Prace wdrożeniowe I (wdrożenie inżynierskie, inżynieria procesowa) - czyli etap uruchomienia produkcji leku w skali laboratoryjnej (niewielkiej), zwany inaczej wdrożeniem inżynierskim.

5. Badania przedkliniczne - czyli porównanie leku biopodobnego z lekiem referencyjnym w badaniach in vitro (poza organizmem) in vivo (w organizmie żywym, np. myszy).

6. Prace wdrożeniowe II (wdrożenie przemysłowe) - czyli up-scaling, etap uruchomienia produkcji przemysłowej w standardzie GMP, znacznie większej niż laboratoryjnej, niezbędnej do prowadzenia badań klinicznych. Wbrew pozorom jest on niezwykle ciężkim procesem i ryzyko porażki jest olbrzymie.

Badania i rejestracja

7. Badania kliniczne - zwykle składają się z trzech etapów. Podczas pierwszego lek zostaje podany osobom zdrowym celem wstępnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku. Faza druga służy określeniu optymalnej dawki leku, jest ona jednak zbędna w przypadku leków biopodobnych. Najważniejsza jak i najbardziej zaawansowana jest faza trzecia, podczas której lek podaje się większej populacji osób chorych. W jej trakcie, podczas wielomiesięcznych obserwacji, weryfikowana jest rzeczywista skuteczność biomedykamentu. Badania kliniczne są ogółem najcięższą fazą powstawania leków, podczas nich porażki ponosiły zdecydowanie większe spółki niż Mabion, jak np. Pfizer który wtopił 740 mln USD na nieudanych badaniach klinicznych leku na alzheimera  (link). Same badania trwają około 2 -3 lata. Ryzyko porażki jest olbrzymie!

8. Rejestracja leku - to zazwyczaj formalność, po badaniach klinicznych zakończonych sukcesem odpowiedni organ musi wydać decyzję o zezwoleniu/odmowie wpuszczenia leku na rynek. W przypadku rynku europejskiego decyzję podejmuje EMA, zwykle w ciągu 210 dni.

I na koniec tego działu ciekawostka na temat badań klinicznych. W przypadku leku MabionCD20 spółka w porozumieniu z EMA (europejski urząd rejestracji leków) ustaliła inny niż tradycyjny tok badań. Dzięki dobrym wynikom testów laboratoryjnych przeprowadzone zostaną one w ograniczonym zakresie. Mabion może pominąć ich pierwszy etap, oraz korzystając z faktu że lek referencyjny stosuje się u pacjentów zarówno z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jak i z chłoniakiem (rak krwi) oprzeć większość badań na pacjentach z tym pierwszym schorzeniem (mimo iż większość rynku generują ci drudzy). Dodatkowo w ich przypadku Mabion uzyskał pozwolenie na stosowanie MabionCD20 jako leku drugiego co również przełoży się na ilość potencjalnych pacjentów (więcej na ten temat niżej). Wszystko to wpłynie na skrócenie czasu badań i zmniejszenie ich kosztów.

Jakie leki chce produkować Mabion i na jakim jest etapie?

Mabion stawia na leki biopodobne do leków o największej sprzedaży na świecie czyli tzw. blockbusterów (leki generujące ponad 1 mld USD przychodów rocznie). Główne projekty to: 

• MabionCD20 (s.czynna: Rituximab, lek referencyjny: MabThera/Rituxan, producent: Roche, przeznaczenie: nowotwory krwi, reumatoidalne zapalenie stawów, odpowiedniki: Reditux - sprzedawany w Indiach, patent do: listopad 2013 UE, wrzesień 2016 USA, planowany termin rejestracji: połowa 2015 roku) 
• MabionHER2 (s. czynna: Trastuzumab, lek referencyjny: Herceptin, producent: Roche, przenzacznie: nowotwory piersi, patent do: czerwiec/lipiec 2014 UE, lipiec 2019 USA) 
• MabionEGFR (s.czynna: Cetuximab, lek referencyjny: Erbitux, producent: Merck, przeznaczenie: nowotwory jelita grubego, głowy, szyi, patent do: czerwiec/lipiec 2014 UE, luty 2016 USA) 
• MabionVEGF (s. czynna: Bevacizumab, lek referencyjny: Avastin, producent: Roche, przeznaczenie: nowotwory okrężnicy, odbytu, płuc, nerek, piersi, patent do: styczeń 2022 UE, czerwiec 2019 USA) 
• Analogi ludzkiej insuliny (tutaj się nie produkuję bo ścisła przyszłość tego projektu jest jeszcze nieokreślona :) )

Pierwsze cztery leki stanowią obecnie podstawę leczenia celowanego w nowoczesnej onkologii.
Należy zwrócić też uwagę na końcówki w substancjach czynnych. Przeciwciała z końcówką -ximab w nazwie są chimeryczne, tzn. są produkowane przez chimery komórek ludzkich i mysich. Przeciwciała humanizowane mają końcówkę -zumab. Są one lepiej tolerowane przez nasz organizm, w teorii więc, MabionCD20 może okazać się lepiej tolerowanym lekiem od MabThery która oparta jest na innej technologii produkcji przeciwciał.

Jak Mabion zamierza je produkować?

Mabion zamierza samodzielnie wytwarzać leki w nowoczesnym kompleksie naukowo-przemysłowym który buduje w Konstantynowie Łódzkim. Dysponuje własną, opatentowaną technologią otrzymywania humanizowanych przeciwciał monoklonalnych - MHST (MHST -ang. Multiply Hot Spot Technology). Dzięki niej uzyskuje istotne zwiększenie wydajności (w granicach od 50 do 100%, znacznie obniży to koszty zmienne) procesu syntezy białka, który jest elementem krytycznym w całym procesie wytwarzania bioterapeutyków.
Ciągłość produkcji jest zapewniona poprzez dodatkową serię materiału bilogicznego, umieszczoną w niezależnym miejscu poza terytorium Polski.

Mabion posiada także technologie uelastyczniające produkcję - Orbital Shaking oraz Disposal Technology. Pierwsza z nich ma za zadanie ułatwiać zwiększanie produkcji, od małych serii laboratoryjnych do większych przemysłowych zachowując przy tym wysoką jakość produkcji. Druga natomiast odpowiada za innowacyjne przechowywanie produktu na linii produkcyjnej - w każdym momencie wytwarzania jest on zamknięty, odizolowany od linii produkcyjnej. Pozwala to na produkcję nawet krótkich serii leków jeden za drugim. Tradycyjne metody są w tym wypadku nieelastyczne, wymagają każdej linii produkcyjnej dedykowanej danemu produktowi, bowiem zmiana produkcji jest czasochłonna i kosztowna.

Mabion stawia więc na elastyczność i możliwość komfortowego zarządzania produkcją. Jeśli spojrzymy na planowane leki - wszystkie produkowane w podobnej technologii - widzimy spójną całość. Mabion maksymalnie ułatwia sobie wprowadzanie kolejnych leków biopodobnych rozwijając preparaty o podobnej konstrukcji technologicznej aby wykorzystywać zdobyte doświadczenie (kolejny lek ma mniejsze ryzyko niepowodzenia) i posiadane moce produkcyjne (nie potrzeba nowych zakładów). Jeśli do tego dodamy możliwość łatwej rozbudowy kompleksu (jest zbudowany z "bloków" które można rozbudowywać co jest zdecydowanie łatwiejsze i mniej kapitałochłonne niż budowa fabryki) i pipe-line wypełniony na kolejne lata tak aby nowe leki wprowadzać zaraz po wygasaniu ochrony patentowej leków referencyjnych (zgodnie z planami co 2-3 lata powinien pojawiać się nowy lek) zobaczymy dobrze przemyślany, spójny plan biznesowy.

Komu będzie sprzedawany lek i w jaki sposób? Kto będzie końcowym odbiorcą leku?

Zgodnie ze słowami Prezesa Mabion samodzielnie będzie docierać tylko do szpitali onkologicznych w Polsce i najbliższych sąsiednich krajach i to w ramach przetargów, ogłaszanych najczęściej dwa razy w roku. Sprzedaż zagraniczna na pozostałe rynki zarówno regulowane (UE,USA) jak i rynki nieregulowane będzie odbywać się za pomocą pośredników, o silnej pozycji rynkowej i odpowiednim doświadczeniu. Zyski będą dzielone między Mabion i spółkę współpracującą. Mabion liczy na budowanie konkurencyjnej oferty nie tylko dzięki jakości produktu ale także cenie, która powinna być niższa niż w przypadku produktów konkurencji dzięki zastosowaniu nowoczesnych rozwiązań technologicznych w swoim zakładzie produkcyjnym.

Tutaj trzeba też wspomnieć komu będzie podawany lek i na jakiej zasadzie jest refundowany. Koszty terapii lekami biotechnologicznymi są ogromne (koszt terapii  trastuzumabem to około 70.000 USD), dlatego też nie są one objęte "standardową" refundacją, ale pacjenci otrzymują je w ramach programów lekowych, kiedy tradycyjne leczenie nie przynosi skutków. W ramach nich każda choroba ma swoją ścieżkę, wedle której podawane są leki. I tak np. w przypadku MabThera/Rituxan stosowanego w przypadku chłoniaka, podawanie tego leku jest dopiero trzecim etapem. Tzn. jeśli pacjent nie będzie reagował na lek podawany na początku, oraz kolejny który jest na "drugim etapie ścieżki", dopiero zostanie mu podany nowoczesny lek biotechnologiczny. Znacznie ogranicza to niestety liczbę potencjalnych pacjentów, więc i możliwe przychody. Dla MabionCD20 istnieje szansa na bycie lekiem drugiego podania, jednak ciężko określić jej prawdopodobieństwo, a sam rynek leków trzeciego podania jest gigantyczny, dlatego póki co nie biorę tej możliwości pod uwagę. Napisałem stosowny email z zapytaniem do Spółki jednak odpowiedź jest zgodna z powyższym - są szanse, ale nie wiemy jakie. Oczywiście można się domyślić, że realna szansa bycia lekiem drugiego podania gigantycznie zwiększy wartość akcji Mabionu.

Cykl życia produktu

Ciężko tutaj mówić o konkretnej liczbie lat, ale wiadomo że lek biotechnologiczny nie jest produktem który będzie sprzedawany wiecznie. To dziedzina która mimo wszystko dopiero się rozwija, nadal zachodzą dynamiczne zmiany, więc trudno przewidywać jak długo dany lek będzie w obiegu. Na pewno Mabion musi pracować nad kolejnymi produktami, inaczej w pewnym momencie wypadnie z rynku. Chociażby wspomniane wcześniej Roche, gigant branży farmaceutycznej, ma w kolejne ponad 60 różnych leków, w różnych fazach rozwoju.

2. Analiza rynku

Perspektywy rynku, bariery wejścia

Mabion nie bawi się w leki niszowe, ma ścisły model biznesowy oparty na kopiowaniu blockbusterów podobnych technologicznie w produkcji. Spółka wyczuła dobry rynek i odpowiedni moment - celuje głównie w leki onkologiczne, których petenty wkrótce wygasają, a zapotrzebowanie stale wzrasta wskutek zjawiska starzenia się społeczeństw co prowadzi do coraz większej ilości zachorowań na nowotwory. Rodzi to potrzebę przesuwania wydatków na innowacyjne, skuteczne terapie. Rządy krajów rozwiniętych stawiają na coraz powszechniejszą dostępność nowoczesnych leków, jednocześnie szukając oszczędności, co daje szanse dla tańszych leków biopodobnych. Ogólny rynek leków biotechnologicznych szybko rośnie, analitycy szacują tempo CAGR na 6% rocznie. Większość schematów onkologicznych stosuje sekwencyjność leczenia (kolejny lek o innym mechanizmie działania stosuje się po wyczerpaniu potencjału pierwszego leku), a także politerapie (jednocześnie stosuje się kilka leków o różnym mechanizmie działania), co istotnie ogranicza ryzyko pojawienia się nowego preparatu, który nagle wywołał by przewrót na rynku
Bariery wejścia na rynek, chociaż są niższe niż kilka lat temu, nadal są ogromne. Już produkcja zwykłych farmaceutyków jest mocno skomplikowanym procesem, zarówno od strony produkcyjnej jak i prawnej (certyfikaty, pozwolenia, ubezpieczenia). Tymczasem leki biopodobne są jeszcze trudniejsze w produkcji. Wymagają znacznego kapitału, niesamowitej wiedzy i umiejętności wytworzenia własnej technologii produkcji. Dla Mabionu jest to zjawisko pozytywne - ogranicza liczbę konkurentów, jednocześnie zapewniając wyższe marże.
Na rozwój rynku będzie też wpływał fakt, że leków biotechnologicznych po prostu brak (link). Nadwyżka popytu nad podażą daje miejsce do wzrostu rynku, mimo spadku cen wywołanego pojawieniem się leków biopodobnych.

Jaka jest potencjalna wielkość rynku?

To co jest piękne w rynku na którym zamierza działać Mabion jest zarówno jego wielkość jak i łatwość z jaką możemy ją oszacować. Leki na nim nie posiadają odpowiedników (poza jednym indyjskim preparatem), więc jest to po prostu wielkość ich sprzedaży. I tak korzystając z raportu Roche za 2013 rok (link do pobrania) z łatwością odnajdujemy przychody z podziałem na region:

Dla obu leków rynek urósł o około 6% w ciągu roku, czyli mniej więcej tyle ile prognozowano. Przeliczając na PLN po średnim kursie franka w 2013 roku mamy następującą wartość rynku (wartości w milionach CHF i PLN):

Czyli już teraz, sam rynek europejski to prawie 14 mld PLN!!!

Jedyne pytanie nasuwające się na myśl dotyczy skutków wejścia na rynek leków biopodobnych. Z jednej strony jego wartość, wskutek spadku cen, powinna spaść, jednak często spadek kosztów leczenia zwiększa popyt na biofarmaceutyk. Dodatkowo, ze względu na złożoność leków, ceny nie spadają tak drastycznie w przypadku pojawienia się generyków. Dlatego rzeczywiste skutki wejścia na rynek leków biopodobnych są trudne do oszacowania. Bardzo ostrożnie, na podstawie danych z rekomendacji, średni wzrost rynku wolumenowo można oszacować na około 10%, metodą "na oko" :) Przy średnim spadku cen o 30% da nam to rynek mniejszy o 23%, czyli:

I drobna uwaga na koniec. Na wielkość rynku, niestety niekorzystnie, wpływa także brak substytucji leków biopodobnych, czyli brak prawnego wymogu stosowania tańszych odpowiedników. MabionCD20 będzie jedynie lekiem wymienialnym, co oznacza że lekarz może, ale niekoniecznie musi go stosować u pacjenta. Niestety generuje to także konieczność poniesienia nakładów na marketing. Tutaj kolejna zagadka jak Mabion i współpracujący z nim dystrybutorzy poradzą sobie z wielkimi koncernami, mającymi ugruntowaną siatkę sprzedaży, oraz mogącymi ponieść na nią znaczne nakłady finansowe. Niemniej jednak, rynek nadal jest gigantyczny i jest na nim miejsce, choćby drobne, dla wielu graczy.

Potencjalny udział Mabionu?
To chyba najcięższe i najważniejsze pytanie w całej analizie. Ile z tego wielkiego rynku przypadnie dla Mabionu?
Zobaczmy na sam MabionCD20, który jest najbliżej ukończenia:

• Analitycy stawiają 2,5% udziału w Europie Zachodniej, 4% udziału w Europie Środkowej, 20% w Polsce w ciągu trzech lat
• W wywiadzie dla parkietu Prezes zapowiada: "Mamy dość konserwatywne szacunki jeśli chodzi o pokrycie rynku w zależności od kraju. W trzecim roku sprzedaży w Polsce i innych krajach Europy Środkowej planujemy osiągnąć 20-25 proc. udziału w rynku, w Europie Zachodniej ok. 8-10 proc. To nam daje przychody ze sprzedaży 200-300 mln euro w trzecim roku od wprowadzenia Mabionu CD20 na rynek"

A ja sam jeszcze do końca nie wiem :) To jest największa niewiadoma, największa szansa i jedno z największych zagrożeń.

Jednak, szczerze powiedziawszy, prognozy analityków mogą być mocno konserwatywne.

Dlaczego? Otóż w rekomendacji Mercurius Dom Maklerski czytamy o przypadku leku na niedobór hormonu wzrostu. Lek biopodobny (Omnitrope, prod. Sandoz) jest opisany jako niewygodny w przechowywaniu, dający słabsze efekty i do tego po dłuższym czasie. Teoretycznie powinien więc być skazany na porażkę. A mimo to w ciągu 6 lat zdobywa 13% rynku. Jednak nawet 4% udziału na rynku europejskim, z jednym lekiem daje 200 mln PLN przychodów, czyli około 50 mln PLN zysku operacyjnego (zakładając 50% podziału w proft sharingu i 50% marży operacyjnej choć powinna być wyższa). Już to tłumaczyło by obecną wycenę spółki. A nie uwzględnia pozostałych leków, których szansa na sukces znacznie by wzrosła. No ale o tym w części drugiej.

Druga część analizy będzie za jakiś czas, z mniejszą ilością słodyczy, tak dla zachowania balansu :)