Analiza Mabion, część 2 - dossier MabionCD20

Poniżej timeline wydarzeń i zapowiedzi związanych z rejestracją MabionCD20. Wygląda to podobnie do tego co spółka opublikowała w raporcie za 2013 rok, jednak pojawiają się drobne różnice i zawartość ekstra (generalnie chciałem to wrzucić wcześniej, ale jak zawsze coś mi wypadło :) ). Dla tych którzy chcą od razu wniosków wrzucam parę najważniejszych spostrzeżeń, przemyśleń i obaw:

• Przede wszystkim Spółka nadal nie ma wszystkich wymaganych zgód na prowadzenie badań klinicznych w wskazaniu RZS, zaś sam czas oczekiwania na przyznanie zgody jest dłuższy niż szacowali analitycy. Może to skutkować opóźnieniami. Na szczęście jednak obecna baza ośrodków jest wystarczająca aby ukończyć badania. Pytanie tylko jak szybko?
• Jeśli chodzi o drugie badanie, we wskazaniu chłoniaka, Spółka dopiero przygotowała dokumentację niezbędną do jego rozpoczęcia. Jeśli dobrze rozumiem, ponownie będzie musiała uzyskiwać zgody odpowiednich ministerstw, więc badania ruszą za dopiero jakiś czas. Mamy już koniec marca a o nich dalej nic nie słychać. 
• Pojawia się kolejne ryzyko. Póki co wiadomo, że lek prawdopodobnie jest skuteczny i bezpieczny w zakresie stosowania z pacjentami RZS. Niestety, skoro nie są prowadzone jeszcze żadne badania na pacjentach z chłoniakiem, może okazać się że w ich przypadku (a to oni generują rynek) lek będzie nieskuteczny bądź mniej skuteczny. Gdyby tak się stało, lek mógłby nie zostać dopuszczony, albo popyt na niego byłby znacznie mniejszy.
• MabionCD20 nie jest jeszcze nigdzie zarejestrowany. Jedyny wniosek o rejestrację został złożony w Maroko, ale żadnych wiadomości o jego dalszym losie nie mamy. Pierwsze przychody ze sprzedaży pojawią się więc później niż w Q1 2014 jak szacowali analitycy (choć z drugiej strony mogli oni za takie uznać przychody ze sprzedaży prawd dystrybucyjnych, a takie mogą się pojawić).
• Spółka, zgodnie z prospektem, planowała rozpoczęcie podawania leku w Q1 2013. Jak wiemy nie doszło do tego. Możliwe więc, że nie wszystko idzie zgodnie z planem. Sama liczba podpisanych umów, jak i wartość sprzedaży MabThera na dotyczących ich rynkach również nie imponuje.
• Zgodnie z prospektem Mabion chciał zarejestrować lek w II połowie 2014 roku, analitycy szacowali ten termin na połowę 2015 roku. Życzę firmie jak najlepiej jednak moim zdaniem, jeśli do rejestracji leku wymagane jest także badanie dotyczące chłoniaka, to ukończenie fazy badań klinicznych nastąpi dopiero pod koniec 2015 roku, prawdopodobnie nawet w 2016 roku. Dlaczego? Otóż nadal nie rozpoczęto badań leku we wskazaniu onkologicznym. Zgodnie z informacjami ma ono trwać około 10 miesięcy (8 miesięcy obserwacja, 2 miesiące podawanie leków). Przyjmując nawet miesiąc na rejestrację pozwoleń na badania oraz miesiąc na pozyskanie pacjentów da nam to termin ich ukończenia w okolicach marca 2015. Procedura rejestracji leku trwa około 210 dni, więc zakończyła by się dopiero w październiku 2015. I to pod warunkiem, że nie wystąpią opóźnienia, a pozyskanie pacjentów (podobno o tych z chłoniakiem ciężej) i zgód na badania będzie błyskawiczne. Dodatkowo badania we wskazaniu RZS są opóźnione o kwartał, zakładając że pierwsze podanie leku miało odbyć się w Q1 2013, a rzeczywiście nastąpiło w Q2 2013.
• Szansą jest natomiast możliwość przyspieszenia procesu rejestracji do 150 dni, w końcu po coś Spółka współpracuje mocno z EMA?
• Odrobinę niepewności dostarcza też stale zmieniająca się ilość planowanych do pozyskania pacjentów, krajów w których mają być przeprowadzone badania, oraz różnice w opisie harmonogramu badań klinicznych zależnie od źródeł (chociażby rekomendacja i prospekt inaczej opisują przebieg badań we wskazaniu chłoniaka).

Ważniejsze wydarzenia dotyczące rejestracji MabionCD20:

W 2011 roku:

- 08-13.06.2011: Mabion podpisuje umowy dotyczące rozpoczęcia prac przygotowawczych do badań klinicznych w zakresie Reumatoidalnego Zapalenia Stawów (z firmą KCR), oraz w zakresie chłoniaków nieziarnicznych (z Assign Group).

- Q4 2011 raport: w raporcie czytamy o kształcie programu klinicznego, które w porozumieniu z EMA ma składać się wyłącznie z dwóch badań III fazy, jednego u pacjentów z RZS, jednego u pacjentów z chłoniakiem.

W 2012 roku:

- 21.05.2012: podpisanie listu intencyjnego z Sothema Laboratories, Maroko, celem wyłączności negocjowania sprzedaży praw marketingowych i rejestracyjnych leku MabionCD20 na terenie krajów Afryki Północnej (Maroko, Algieria, Tunezja), płatność za dossier rejestracyjny: ok. 200 tys. EUR (w miarę upływu procesu rejestracyjnego, tak samo jest w pozostałych przypadkach listów/umów), prowizja od sprzedaży: 40-50% wartości sprzedaży, wielkość sprzedaży MabThera na wskazanych rynkach: 11-14 mln EUR rocznie. (sprzedaż praw marketingowych i rejestracyjnych odbyła się)

- 04.06.2012: podpisanie listu intencyjnego z firmą z Chorwacji, celem wyłączności negocjowania sprzedaży praw marketingowych i rejestracyjnych leku MabionCD20 na terenie: Chorwacji, Słowenii, Serbii, Bośni i Hercegowiny, nie podano parametrów biznesowych umowy, wielkość sprzedaży MabThera: 8-10 mln EUR rocznie.

- 14.06.2012: podpisanie umowy na przeprowadzenie badania klinicznego leku MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów (zapewne z firmą KCR), w badaniach ma wziąć udział 560 pacjentów w 7 krajach, lek będzie podawany przez 2 tygodnie, następnie przez 6 miesięcy odbywać się będzie obserwacja pacjenta. Badanie to jest podstawowym i najważniejszym badaniem klinicznym MabionCD20 dowodzącym kliniczną równoważność z lekiem referencyjnym. Dodatkowo MabionCD20 zostanie poddany klinicznej próbie porównawczej z MabThera u ok. 140 pacjentów onkologicznych (chłoniak), jednak nic nie wiadomo na temat jakichkolwiek umów podpisanych na przeprowadzenie tego badania.

- 18.06.2012: podpisanie listu intencyjnego z firmą z Turcji, celem wyłączności negocjowania sprzedaży praw marketingowych i rejestracyjnych leku MabionCD20 na terenie Turcji, płatność za dossier rejestracyjny: ok. 250 tys. EUR, nie podano wielkości prowizji, wielkość sprzedaży MabThera: 20-25 mln EUR rocznie. (sprzedaż praw marketingowych i rejestracyjnych odbyła się)

- 25.07.2012: podpisanie listu intencyjnego z Human Bioscience, Kolumbia, celem wyłączności negocjowania sprzedaży praw marketingowych i rejestracyjnych leku MabionCD20 na terenie Kolumbii, nie podano parametrów biznesowych umowy, wielkość sprzedaży MabThera: 35 mln EUR rocznie. (jednak rynek Kolumbii przypadł innej firmie)

- 21.09.2012: podpisanie listu intencyjnego z firmą z Libanu, celem wyłączności negocjowania sprzedaży praw marketingowych i rejestracyjnych leku MabionCD20 na terenie: Arabii Saudyjskiej, Zjednoczonych Emiratów Arabskich, Kuwejtu, Kataru, Omanu, Jemenu, Bahrajnu, Libanu, Jordanu, Syrii, nie podano parametrów biznesowych umowy, wielkość sprzedaży MabThera: 30-45 mln EUR rocznie.

- 18.09.2012: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Litewskim Ministerstwie Zdrowia (pierwszy z 8 krajów w którym planowane są badania, po uzyskaniu zgodny rozpoczynane jest podawanie leków pacjentom, podstawowa obserwacja ma trwać 6 miesięcy). Wzrasta liczba krajów w których planowane są badania.

- 01.10.2012: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Serbskim Ministerstwie Zdrowia.

- 25.10.2012: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Ukraińskim Ministerstwie Zdrowia.

- 25.10.2012: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Rosyjskim Ministerstwie Zdrowia.

- 25.10.2012: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Gruzińskim Ministerstwie Zdrowia. Jednocześnie znika informacja, że badanie będzie prowadzone w 8 krajach.

- 25.10.2012: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Polsce (w Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych).

- Raport roczny: Spółka planuje wdrożenie komercyjne leku MabionCD20 na rok 2014, w opisie badania klinicznego MabionCD20 liczba pacjentów wzrasta do 600, liczba krajów do 9.

W 2013 roku:

- 07.01.2013: uzyskanie zgodny na prowadzenie badań klinicznych w Gruzji (po niecałych 2 miesiącach od złożenia wniosku).

- 14.01.2013: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Rumuńskim Ministerstwie Zdrowia.

- 22.01.2013: uzyskanie zgodny na prowadzenie badań klinicznych na Litwie (po 4 miesiącach od wniosku).

- 22.01.2013: podpisanie z firmą LKM SA, Argentyna, umowy sprzedaży licencji na dossier rejestracyjne i prawa dystrybucyjne leku MabionCD20 na terenach: Argentyna, Kolumbia, Wenezuela, Peru, Chile, Urugwaj, Paragwaj, Ekwador, Boliwia, płatność za dossier rejestracyjny: ok. 592 tys. EUR, prowizja od sprzedaży: 30-40%(+ zwrot kosztów dostawy), wielkość sprzedaży MabThera: 130-150 mln EUR rocznie. (renegocjowana)

- 15.02.2013: złożenie kompletu dokumentacji badawczej i prawnej dla badania klinicznego MabionCD20 w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów w Bośniackim Ministerstwie Zdrowia.

- 25.02.2013: podpisanie z firmą Sothema Laboratories, Maroko, umowy sprzedaży praw rejestracji i dystrybucji leku MabionCD20 na terenie: Maroko, Algierii, Tunezji, płatność za dossier rejestracyjny: ok. 230 tys. EUR, prowizja od sprzedaży: 40% (+ zwrot kosztów wytwarzania),wielkość sprzedaży MabThera: 11-14 mln EUR rocznie.

- prospekt emisyjny: otrzymujemy informacje że badania planowane są w 9 państwach, planowane pierwsze podania leku to I kwartał 2013 roku, kolejne informacje o badaniach ( chłoniak - 150 osób, dawkowanie 8 miesięcy, obserwacja 2-3 miesiące, RZS - 500 osób, dawkowanie 2 tygodnie, obserwacja 6 miesięcy), całość badań RZS ma trwać 10-16 miesięcy (10 miesięcy rekrutacja, 6 miesięcy obserwacje) natomiast badań z pacjentami chorymi na chłoniaka 8-10 miesięcy (nic nie ma na temat rozpoczęcia rejestracji tych badań klinicznych), spółka przewiduje że koniec badań ze wskazaniem RZS zbiegnie się z końcem badań ze wskazaniem chłoniaka, po badaniach 210 dni trzeba czekać na decyzję EM, Spółka planuje rejestrację leku w II połowie 2014 roku.

- 01.03.2013: uzyskanie zgodny na prowadzenie badań klinicznych w Polsce (po 4 miesiącach).

- 05.03.2013: uzyskanie zgodny na prowadzenie badań klinicznych w Bośni (po 0,5 miesiąca).

- 13.03.2013: podpisanie z firmą VMG, Kostaryka, umowy sprzedaży praw rejestracji i dystrybucji leku MabionCD20 na wybranych krajach Ameryki Środkowej: Kostaryka, Salwador, Nikaragua, Panama, Honduras, Belize, Trinity i Tobago, Dominikana, płatność za dossier rejestracyjny: ok. 191 tys. EUR, prowizja od sprzedaży: 40% (+ zwrot kosztów wytworzenia), wielkość sprzedaży MabThera: 12-18 mln EUR rocznie.

- 23.04.2013: w parkiecie ukazuje się wywiad z Prezesem (link), badania kliniczne mają zakończyć się w II kwartale 2014, natomiast rejestracja leku na przełomie 2014 i 2015 roku (czyli mamy późniejszy termin niż w prospekcie).

- 03.05.2013 rekomendacja: analitycy spodziewają się ukończenia procesu rejestracji leku w Europie w połowie 2015 roku, pierwsze przychody ze sprzedaży na rynkach nieregulowanych spodziewane są w I kwartale 2014 roku, opis planowanych badań klinicznych we wskazaniu chłoniaka jest inny niż podawany przez spółkę, ma to być 6-cio krotne podanie leku co 3 tygodnie, nic nie ma na temat okresu obserwacji pacjentów, analitycy informują o średnim czasie potrzebnym na rejestrację leku na rynku nieregulowanym wynoszącym około 9-12 miesięcy.

- 15.05.2013: Q1 2013 raport, niestety nic w nim nie ma na temat podania leku pierwszym pacjentom, nie jest to także opisane jako zdarzenie mające miejsce po dacie raportu.

- czerwiec 2013: zgodnie z informacją z agencji PR Mabionu (link) pierwsze podania leku odbyły się dopiero na początku czerwca 2013, czyli później niż pierwotnie zakładano.

- 20.06.2013: uzyskanie zgodny na prowadzenie badań klinicznych w Serbii (po 9 miesiącach).

- 02.07.2013: podpisanie z firmą ONKO, Turcja, umowy sprzedaży umowy sprzedaży praw rejestracji i dystrybucji leku MabionCD20 na terenie Turcji, płatność za dossier rejestracyjny: ok. 440 tys EURO, prowizja od sprzedaży: 40% (+ zwrot kosztów wytwarzania), wielkość sprzedaży MabThera: 24 mln EUR rocznie.

- 29.08.2013: wydanie pozytywnej opinii komisji DSMB w kwestii jakości badania klinicznego RZS, otrzymujemy informację że na dzień 08.08.2013 w trakcie (lub po?) przyjmowania leku jest 20 pacjentów, natomiast do dnia 26.08.2013 liczba pacjentów objętych badaniem wzrosła do 56 osób, nie zaobserwowano żadnych istotnych działań niepożądanych.

- 18.10.2013: uzyskanie zgodny na prowadzenie badań klinicznych na Ukrainie (po prawie roku).

- 08.11.2013: partner spółki rozpoczyna proces rejestracji leku w Maroko.

- 05.12.2013: podpisanie z firmą LKM SA, Argentyna, umowy sprzedaży licencji na dossier rejestracyjne i prawa dystrybucyjne leku MabionCD20 na terenach: Argentyna, Kolumbia, Wenezuela, Peru, Chile, Urugwaj, Paragwaj, Ekwador, Boliwia, płatność za dossier rejestracyjny: ok. 832 tys. EUR (zwiększenie), prowizja od sprzedaży: 30-40%(+ zwrot kosztów dostawy), wielkość sprzedaży MabThera: 130-150 mln EUR rocznie (widać kolejne zagrożenie - firma podpisała umowę na wyłączność dystrybucji w Kolumbii z firmą z tamtego rynku, jednak do podpisania konkretnych umów sprzedaży nie doszło, listy intencyjne należy więc traktować z rezerwą).

W 2014 roku:

- 28.02.2014: wydanie drugiej pozytywnej opinii komisji DSMB w kwestii jakości badania klinicznego RZS, otrzymujemy informację że komisja wydała opinię na podstawie aktualnych danych klinicznych uzyskanych od ponad 40 % całkowitej liczby pacjentów niezbędnej do ukończenia badania, niestety nie sposób rozgryźć czy osoby te to wyłącznie pacjenci którzy skończyli przyjmowanie leków, czy wszyscy pacjenci, oraz czy jest to stan na 20.12.2013 czy 26.02.2014. Pojawiły się też pierwsze działania niepożądane leku, jednak nie różnią się od tych generowanych przez lek referencyjny.

- 21.03.2014: podpisanie z firmą Farmak, Ukraina, umowy sprzedaży licencji na dossier rejestracyjne i prawa dystrybucyjne leku MabionCD20 na terenie: Ukrainy, Armenii, Azerbejdżanu, Białorusi, Gruzji, Kazachstanu, Kirgistanu, Mołdawii, Tadżykistanu, Turkmenistanu i Uzbekistanu, płatność za dossier rejestracyjny: ok. 500 tys. EUR, prowizja od sprzedaży: 30-40%(+ zwrot kosztów dostawy), wielkość sprzedaży MabThera: 30 mln EUR rocznie. 

- raport za 2013 rok: spółka informuje, że w styczniu ukończony został proces przygotowania dokumentacji niezbędnej do rozpoczęcia drugiego badania klinicznego - u pacjentów z chłoniakiem (w końcu coś na ten temat, jednak na pewno trochę potrwa załatwianie zezwoleń), co ciekawe w opisie zagrożeń dalej widnieje linijka informująca, że Spółka rozpocznie podawanie leku w Q1 2013 (a już wiemy że pierwsze podania były w Q2 2013).